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科学家揭示逆转人类干细胞衰老的关键通路

科学家揭示逆转人类干细胞衰老的关键通路

  中国科学院生物物理研究所刘光慧实验室与美国国立卫生研究院(NIH)国家癌症研究所Tom Misteli研究组合作,通过筛选具有逆转人类细胞衰老潜能的基因,发现转录因子NRF2(NF-E2-related factor 2)介导的细胞抗氧化通路的紊乱是导致细胞衰老的驱动力。进一步,通过筛选具有激活NRF2通路功能的小分子化合物,发现一种用于治疗脂肪肝的NRF2激动剂奥替普拉(Oltipraz)可以延缓间充质干细胞衰老的进程,并提高其体内活性。该研究成果于6月2日发表在Cell杂志上。

  儿童早衰症(Hutchinson-Gilford ProgeriaSyndrome, HGPS)是一种极为罕见的人类早衰类疾病,患者从1岁开始衰老,其平均寿命仅为13岁,多死于动脉粥样硬化并发的心血管疾病。这种自然发生的罕见疾病,为研究人类衰老提供了独特的视角和强有力的体系。本世纪初,科学家发现儿童早衰症是由于染色体上编码A/C型核纤层蛋白的LMNA基因发生点突变所致,这种突变引发一种被称为progerin的突变蛋白在细胞核中的异常累积,进而导致一系列衰老相关的细胞缺陷,包括细胞核膜受损、异染色质丢失、DNA损伤修复能力减弱等。然而progerin是如何启动细胞内的分子开关,继而触发了细胞衰老的级联反应,这一至关重要的科学问题迄今尚未得到解答。

  研究人员结合高通量RNA干扰筛选和高内涵生物成像,获得了NRF2抗氧化信号通路可以直接调控儿童早衰症细胞衰老这一线索。研究表明,异常表达的progerin与转录因子NRF2结合,并将其捕获锁定在细胞核膜上,使之无法正常激活幸运28下游抗氧化基因的表达,引起细胞的慢性氧化应激。在年轻的正常间充质干细胞中抑制NRF2的活性可以模拟儿童早衰症的多种加速衰老的细胞缺陷,幸运28而在儿童早衰症患者诱导多能干细胞(iPSC)衍生的间充质干细胞中重新激活NRF2可以有效逆转细胞加速衰老的表型。

  奥替普拉(Oltipraz)作为一种NRF2激动剂,已经被FDA批准应用于治疗脂肪肝和肝纤维化的三期临床试验。研究人员发现这种小分子可以逆转儿童早衰症间充质干细胞加速衰老的表型,并能延缓其在体内的耗竭速度。

  这些研究结果不仅有助于加深人们对于人类衰老的认识,而且为延缓衰老及防治衰老相关疾病提供了新的靶标和策略。Cell杂志同期发表的Leading EdgePreviews指出,“确立progerin和NRF2的功能联系将有益于通过靶向激活NRF2通路以改善儿童早衰症的治疗。例如,激活NRF2能通过降低活性氧和炎症反应以降低血管动脉粥样硬化(儿童早衰症的主要死因)的发生,激活NRF2也可能通过改善间充质干细胞中的氧化还原稳态以提高细胞的基因组稳定性,从而防止干细胞在体内的加速耗竭”。

  该工作由中国科学院生物物理研究所、中国科学院动物研究所以及美国NIH等科研机构合作完成。生物物理所研究员刘光慧和美国国家癌症研究所教授Tom Misteli为论文的共同通讯作者。动物所研究员曲静和生物物理所副研究员张维绮为论文的共同高级作者(co-senior author)。生物物理所博士研究生王丽霞和杨济平参与了研究工作。该研究受到国家自然科学基金委、科技部“973”项目、中科院先导项目以及中科院生物大分子科教融合卓越创新中心的资助。

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图:NRF2抗氧化通路的紊乱是儿童早衰症干细胞衰老的驱动力(引自CELL 2016)

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